迅速积累到有毒水平，触发铁死亡。
2.1、依赖GPX4系统
溶质载体家族7成员11-谷胱甘肽-GPX4(SLC7A11-GSH-GPX4)信号轴被认为是主要的铁蛋白防御系统;铁死亡最初是基于对这个信号轴的研究发现的。SLC7A11吸收胞外胱氨酸，随后胱氨酸在胞质中通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)消耗还原反应迅速还原为半胱氨酸。半胱氨酸作为GSH生物合成的限速前体，GSH是GPX4解毒脂质过氧化物的主要辅助因子。在培养基中阻断SLC7A11转运蛋白的活性或剥夺胱氨酸可诱导许多癌细胞发生强效铁死亡。
一些肿瘤抑制因子，包括p53、BAP1、ARF、KEAP1，通过抑制SLC7A11的表达或活性来促进铁死亡。
在某些癌细胞中，经硫化途径可以通过半胱氨酸的从头合成为GSH的合成提供部分细胞内半胱氨酸，以及经硫化途径参与或受其调控的酶，这些酶可以调节癌细胞对铁死亡的易感性。但此通路的细胞内半胱氨酸通常不足以应对高水平的氧化应激癌细胞暴露，因此大多数癌细胞仍主要依靠从细胞外环境通过SLC7A11获得半胱氨酸。
GPX4利用GSH作为辅助因子，将PL氢过氧化物还原为无毒PL醇，从而保持PL双层膜的完整性，防止铁死亡。GPX4失活，无论是在药理学上还是在遗传学上，都会导致毒性脂质过氧化物的大量积累，并引发铁死亡。某些癌细胞，如耐药持久性癌细胞或耐治疗的高间质细胞，高度依赖于GPX4的活性，从而暴露出治疗的潜在治疗靶点。
GPX4是一种硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸(Sec)残基是其抗铁死亡活性所必需的。补充硒不仅能促进GPX4蛋白的合成，还能促进其转录，而扰乱甲戊酸途径则会破坏含硒蛋白(包括GPX4)的翻译，从而使细胞对铁死亡敏感。
SLC7A11介导的胱氨酸摄取、GSH生物合成和GPX4活性共同构成了一个强大的铁死亡防御系统，该系统将脂质过氧化氢保持在低于毒性阈值的水平，以维持细胞生存。
2.2、非依赖GPX4系统
NAD(P)H–铁死亡抑制蛋白1-泛素[NAD(P)H-FSP1-CoQ]信号轴是最近建立的铁死亡防御系统，与SLC7A11-GSH-GPX4轴平行运行。
CoQ源于甲戊酸途径，主要在线粒体中合成，